An drogathalidomidea thoirt air ais anns na 1960n leis gun do dh’ adhbhraich e uireasbhaidhean sgriosail ann an ùr-bhreith, ach aig an aon àm chaidh a chleachdadh gu farsaing airson a bhith a’ làimhseachadh sglerosis iomadach agus aillsean fala eile, agus faodaidh e, còmhla ri a chàirdean ceimigeach, sgrios ceallach de dhà phròtain sònraichte a tha nam buill de teaghlach de phròtainean àbhaisteach “gun dhrogaichean” (factaran tar-sgrìobhaidh) aig a bheil pàtran moileciuil sònraichte, motif meòir sinc C2H2.

Ann an sgrùdadh o chionn ghoirid a chaidh fhoillseachadh anns an iris eadar-nàiseanta Science, lorg luchd-saidheans bho Institiud MIT Boulder agus ionadan eile gum faodadh thalidomide agus drogaichean co-cheangailte a bhith nan àite tòiseachaidh dha luchd-rannsachaidh gus seòrsa ùr de todhar an-aghaidh aillse a leasachadh a thathar an dùil a bhios ag amas air timcheall air 800. factaran tar-sgrìobhaidh aig a bheil an aon motif. Bidh factaran tar-sgrìobhaidh a’ ceangal ri DNA agus a’ co-òrdanachadh abairt ioma-ghinean, a tha gu tric sònraichte do sheòrsan cealla no maothran sònraichte; tha na pròtanan sin co-cheangailte ri mòran aillsean nuair a thèid iad às an rathad, ach tha luchd-rannsachaidh air faighinn a-mach gum faodadh e a bhith duilich cuimseachadh orra airson leasachadh dhrogaichean leis gu bheil factaran tar-sgrìobhaidh gu tric ag ionndrainn na làraich far am bi moileciuilean dhrogaichean a’ conaltradh gu dìreach riutha.

Faodaidh Thalidomide agus a chàirdean ceimigeach pomalidomide agus lenalidomide ionnsaigh neo-dhìreach a thoirt air na targaidean aca le bhith a’ liostadh pròtain ris an canar cereblon - dà fheart tar-sgrìobhaidh aig a bheil C2H2 ZF: IKZF1 agus IKZF3. Tha Cereblon na mholacile sònraichte ris an canar E3 ubiquitin ligase agus is urrainn dha pròtanan sònraichte a chomharrachadh airson truailleadh leis an t-siostam cuairteachaidh cealla. Às aonais thalidomide agus a chàirdean, bidh cereblon a 'seachnadh IKZF1 agus IKZF3; nan làthaireachd, bidh e a’ brosnachadh aithne do na factaran tar-sgrìobhaidh sin agus an leubail airson giullachd.

Dreuchd ùr airsonseoaosmhordroga

Tha an genoma daonna comasach air timcheall air 800 feart tar-sgrìobhaidh a chòdachadh, leithid IKZF1 agus IKZF3, a tha comasach air gabhail ri mùthaidhean sònraichte ann am motif C2H2 ZF; faodaidh comharrachadh nithean sònraichte a chuidicheas ann an leasachadh dhrogaichean luchd-rannsachaidh a chuideachadh gus faighinn a-mach a bheil factaran tar-sgrìobhaidh eile den aon seòrsa buailteach do dhrogaichean coltach ri thalidomide. Nam biodh droga sam bith coltach ri thalidomide an làthair, dh’ fhaodadh an luchd-rannsachaidh faighinn a-mach dè na togalaichean C2H2 ZF mionaideach a chaidh fhaicinn le pròtain cereblon, a chaidh an uairsin a sgrìonadh airson comasthalidomide, pomalidomide agus lenalidomide gus crìonadh de 6,572 caochlaidhean motif sònraichte C2H2 ZF a bhrosnachadh ann am modalan cealla. Mu dheireadh chomharraich an luchd-rannsachaidh sia pròtanan anns an robh C2H2 ZF a bhiodh mothachail air na drogaichean sin, agus cha robh ceithir dhiubh sin air am meas roimhe seo mar thargaidean airson thalidomide agus a chàirdean.

Rinn an luchd-rannsachaidh an uairsin comharrachadh gnìomh agus structarail de IKZF1 agus IKZF3 gus tuigse nas fheàrr fhaighinn air na dòighean eadar-obrachaidh eadar na factaran tar-sgrìobhaidh, cereblon agus an thalidomide aca. A bharrachd air an sin, ruith iad cuideachd 4,661 modalan coimpiutair mutational gus faicinn an gabhadh factaran tar-sgrìobhaidh eile a bhith an dùil a dhol còmhla ri cereblon an làthair an druga. Chomharraich an luchd-rannsachaidh gum bu chòir drogaichean a tha air an atharrachadh gu h-iomchaidh coltach ri thalidomide toirt air cereblon tagadh a dhèanamh air isoforms sònraichte den fhactar tar-sgrìobhaidh C2H2 ZF gus ath-chleachdadh.